Игра начинается с того, что черепахи проводят отпуск в Ки-Уэст, штат Флорида. Во время просмотра последнего репортажа Эйприл О'Нил, ее трансляция внезапно была захвачена заклятым врагом Черепах, Шредером. Взяв Эйприл в заложники, Шреддер показывает, что он также превратил весь район Манхэттена в плавучий остров, и бросает вызов Черепахам, чтобы те пришли в его логово и остановить его.