Игроку предстоит сделать выбор между Человеком-Пауком и Веномом и остановить новое порождение зла, которое заполучило пять симбиотов от Венома и планирует поработить их, создав угрожающую армию.

Во время прохождения игроки будут находить специальные бонусы, с помощью которых можно вызывать на помощь знаменитых союзников Человека-Паука: Сорвиголову, Призрачного Гонщика, Соколиного Глаза и Капитана Америку.