Основанная на серии комиксов, история начинается с того, как Карнэдж сбегает из дома для сумасшедших и начинает сеять хаос. Человек-Паук сразу принимается за новое дело и пытается остановить его.

Вы начинает играть за Спайди, но на некоторых участках есть возможность выбора между ним и Веномом.