Питеру Паркеру придется сразиться с множетсвом своих врагов. Ему предстоит противостоять Норману Осборну, который стал мэром Нью-Йорка, Мистеру Негативу и другим злодеям, которых он заключил в тюрьму за восемь лет своей карьеры. С помощью своих друзей Майлза Моралеса и Мэри Джейн Уотсон Питер должен сразиться с злодеями и спасти Нью-Йорк от нависшей опасности.