Самые опасные суперзлодеи Человека-паука раскрыли его тайную личность Питера Паркера и похитили его жену Мэри Джейн. Действие игры проведет игрока через различные городские локации, сражаясь с множеством мелких головорезов, животных и суперзлодеями (Mysterio, Green Goblin, Scorpion, Rhino, Dr. Octopus, Venom) в конце каждого уровня.