Враги Человека-Паука - Носорог, Игуана и Черная Кошка будут главными противниками героя в маске. Сюжет игры берет начало после событий фильма, где руководитель Озкорп с помощью Майкла Морбиуса, получает доступ к исследованию доктора Курта Коннорса (Ящера), чтобы продолжить эксперименты. Вместе они создают сыворотку и проверяют ее на головорезе Алескее Ситсевиче, который в итоге становится Носорогом. Тем временем, Озкорп создает многочисленную армию роботов, которая внезапно поворачивается против людей. Роботы вторгаются в Нью-Йорк с планами завоевать мир. Теперь пришло время для Человека-паука, чтобы остановить Носорога, спасти город и добраться до сути этой тайны.